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一致性評價：解疑釋慮探索前行

發(fā)布時間：2016-04-05瀏覽次數(shù)：

        今年是我國開展仿制藥一致性評價的第四年，在采用溶出曲線評價方法3年后，BE(生物等效性試驗)被作為一致性評價方法推向前臺。
　　在1月下旬舉辦的“仿制藥一致性評價機遇與挑戰(zhàn)研討會”上，來自日本以及國內(nèi)藥品檢驗機構(gòu)、外資企業(yè)的專家匯聚一堂，對如何開展以評價為目的的BE試驗展開了深入研討。
　　為何要用BE評價方法
　　美國和日本都曾經(jīng)歷過仿制藥評價的歷程，BE都是其評價的基礎(chǔ)。
　　先看美國。美國在1966年開始實施藥效評價項目(Drug Efficacy Study Implementation)。FDA授權(quán)美國國家科學(xué)院醫(yī)學(xué)部門于1966年-1969年對1938年-1962年批準(zhǔn)的3443種藥品進行了有效性評價。這3443種藥品中許多屬于類似藥，沒有經(jīng)過藥效學(xué)評估。評價結(jié)果觸目驚心：2225個品種證明有效，1051個品種證明無效，167個品種無結(jié)果。
　　1980年FDA開始發(fā)布帶有治療等效評價編碼的藥品目錄(橙皮書)，橙皮書包含F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市銷售的處方藥和非處方藥。1984年，F(xiàn)DA發(fā)布藥品價格競爭與專利法補償法案，對于仿制藥給予市場地位和保護，真正結(jié)束了類似藥的歷史，從而進入仿制藥時代。
　　中國醫(yī)藥質(zhì)量協(xié)會副會長、仿制藥分會主任委員孫新生說，美國仿制藥研發(fā)流程包括實驗室、中試車間和生產(chǎn)車間三部分。其中中試車間包含BE預(yù)試驗和BE試驗。BE預(yù)試驗的結(jié)果可以幫助制劑工程師調(diào)整配方和工藝，使仿制藥與原研藥生物等效。在BE試驗完成后才申報ANDA后驗證生產(chǎn)批。而在我國，仿制藥開發(fā)流程中忽略了中試車間環(huán)節(jié)，缺失BE預(yù)試驗。
　　再來看日本。1998年日本開展了質(zhì)量再評價，評價對象是所有上市的內(nèi)服固體制劑，包括原研藥。在此之前，日本在1970年代開展過一次評價，1980年代開展過二次評價。一次評價主要評價藥效，二次評價主要評價生物等效。到1998年日本開展質(zhì)量再評價的時候，所有上市的內(nèi)服固體制劑已經(jīng)全部做過BE，因此質(zhì)量再評價采用體外溶出曲線方法進行再評價。而原研藥經(jīng)過評價成為參比藥品后，其藥品定價可以提高40%-50%。
　　探索解決途徑
　　不少企業(yè)反映，一致性評價采取BE評價方法主要遇到了參比藥品難以獲得、臨床基地資源緊張、一致性評價時限較短三大問題。對此，專家給出了一些解決建議。
　　據(jù)調(diào)查，2012版《國家基本藥物目錄》中涉及一致性評價品種約300個，26700多個批準(zhǔn)文號，其中僅有20%~30%的品種具有同劑型、同規(guī)格的原研參比藥品，其他70%左右的均存在劑型、規(guī)格、原研產(chǎn)品撤市等參比藥品無法獲得的問題。
　　1998年日本厚生勞動省開展的質(zhì)量再評價的時候，是由原研企業(yè)承擔(dān)了主要研究工作，包括制作標(biāo)準(zhǔn)溶液的溶出試驗方法(草案)并提交，提供參比藥品。而當(dāng)有些質(zhì)量再評價品種無法得到原研企業(yè)協(xié)助時，日本國立藥品食品衛(wèi)生研究所及地方衛(wèi)生研究所進行協(xié)作，由國家制作標(biāo)準(zhǔn)方案。
　　一位業(yè)內(nèi)人士說，我國的一致性評價更多地強調(diào)了仿制藥向原研藥質(zhì)量、療效看齊，但不可否認(rèn)的是，經(jīng)過多年的質(zhì)量升級，一些仿制藥的質(zhì)量已經(jīng)超越了原研藥。在參比藥品獲得有難度的情況下，可考慮打開以仿制藥作為參比藥品的通路，鼓勵企業(yè)開展參比藥品研究。
　　如今，信立泰藥業(yè)期待的就是他們潛心研發(fā)的25mg規(guī)格的泰嘉(氯吡格雷)能夠成為參比藥品。泰嘉的原研藥是賽諾菲安萬特的規(guī)格為75mg的波立維(氯吡格雷)，而信立泰藥業(yè)通過臨床再開發(fā)，證明50mg更適用于亞裔人群，并率先研制出規(guī)格為25mg的氯吡格雷。
　　中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會副會長、仿制藥分會副主任委員、百時美施貴寶全球科學(xué)法規(guī)副總裁張熏文博士說，美國參比藥品一般是原研藥，特殊情況下也可以是仿制藥。如果仿制藥企業(yè)想要開展參比藥品研究，就必須遵循國際標(biāo)準(zhǔn)。FDA參比藥品的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)是：按NDA申報，有NDA批件;有完整的安全有效性數(shù)據(jù)(ⅠⅡⅢ期臨床試驗數(shù)據(jù));有完整的說明書信息。
　　另一位專家表示，建議按照美國橙皮書指定的劑型和規(guī)格來選擇參比藥品，F(xiàn)DA有大量數(shù)據(jù)可以供我們查詢使用。
　　截止到今年1月23日，CFDA公告(2015年第172號)顯示，只有53家臨床試驗機構(gòu)表示可以承擔(dān)BE/Ⅰ期臨床試驗。
　　中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會法規(guī)組組長、百時美施貴寶科學(xué)法規(guī)副總監(jiān)王聞雅說，破解BE臨床資源短缺問題的可行的辦法就是國家對能夠按照GCP實施的醫(yī)療機構(gòu)逐步放開。企業(yè)通過內(nèi)部提升和完善培訓(xùn)、實施藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南等方法，使BE符合國際標(biāo)準(zhǔn)和要求。在保證BE數(shù)據(jù)真實性和可靠性方面可以探索電子數(shù)據(jù)管理模式，企業(yè)通過專業(yè)的第三方稽查，建立的閉環(huán)式的評估檢查系統(tǒng)。
　　按照CFDA征求意見稿，本次對于2007年之前國家基藥目錄品種評價到2018年結(jié)束，時限為3年。對此，企業(yè)普遍認(rèn)為評價時限太短，完成有難度。“美國和日本的仿制藥評價都是在開展二三十年后才建立起科學(xué)評價體系，我國仿制藥研發(fā)基礎(chǔ)薄弱，一致性評價設(shè)定的時限太短，企業(yè)在利益驅(qū)動下有可能會在BE試驗中再次‘注水’，這會給藥品監(jiān)管帶來巨大壓力。”一位業(yè)內(nèi)人士說。
　　有業(yè)內(nèi)專家表示，目前評價政策還在不斷完善和細(xì)化中，評價品種可以先從已經(jīng)有了參比藥品的仿制藥入手，循序漸進，逐步實施，積累經(jīng)驗，適當(dāng)延長評價期限。他同時提醒企業(yè)要審慎選擇評價品種，把具備評價條件的先開展起來，在市場上搶得先機，不要等待和觀望。
　　讓先行者嘗到甜頭
　　毋庸置疑，仿制藥一致性評價需要企業(yè)投入一定的資金，因此，讓先行者嘗到甜頭，落實配套鼓勵政策，調(diào)動企業(yè)積極性顯得尤為重要。
　　據(jù)了解，日本在質(zhì)量再評價中對參比藥品給予提高40%-50%的定價權(quán)。CFDA發(fā)布的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見(征求意見稿)》中也明確，通過一致性評價的品種，企業(yè)可在藥品說明書、標(biāo)簽中予以標(biāo)示體內(nèi)評價和體外評價的標(biāo)識;企業(yè)可以申報作為該品種的藥品上市許可持有人，委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并承擔(dān)上市后的相關(guān)法律責(zé)任。通過一致性評價的品種，社保部門在醫(yī)保支付方面予以適當(dāng)支持。醫(yī)療機構(gòu)優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用。發(fā)展改革委、工業(yè)和信息化部對通過一致性評價藥品企業(yè)的技術(shù)改造給予支持。同一品種達(dá)到3家以上通過一致性評價的，在集中采購等方面不再選用未通過評價的品種。
　　“關(guān)鍵是落實，這些鼓勵政策需要多部委聯(lián)動。比如現(xiàn)在的招標(biāo)采購以降價為主導(dǎo)，對通過一致性評價的藥品能否鼓勵到位，希望國家主管部門盡快建立推進體系。”一位業(yè)內(nèi)人士說。
　　國內(nèi)的醫(yī)藥研發(fā)人員社群——同寫意論壇創(chuàng)始人、北京科貝源科技有限公司董事長程增江表示，仿制藥一致性評價是一個龐大的系統(tǒng)工程，從頂層設(shè)計到實施、落地可謂任重而道遠(yuǎn)。當(dāng)前亟待建立推進體系，不斷細(xì)化、完善評價政策。
　　去年4月，中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會仿制藥分會悄然成立。這是行業(yè)內(nèi)以推進仿制藥質(zhì)量為宗旨的協(xié)會組織。在經(jīng)過半年多的討論交流后，仿制藥分會以一場至今為止信息量全、直面一致性評價問題的研討會得到業(yè)界矚目。據(jù)悉，該協(xié)會目前已經(jīng)完成美國橙皮書翻譯，正積極探索開展與仿制藥有關(guān)的專業(yè)技術(shù)等方面的工作。